Análise de bioinformática do nicho pré-metastático do câncer bucal

O câncer epidermoide (CE) oral é a doença mais prevalente dentre as malignidades orais, apresentando uma considerável taxa de mortalidade e uma alta propensão a evoluir para metástase. Para que o processo de metástase ocorra é necessário o estabelecimento do nicho pré-metastático (PMN) em um tecido secundário ao tumor primário. Portanto, elucidar os mecanismos moleculares que propiciam a formação e desenvolvimento da metástase, afim de entender a patogênese do câncer bucal é de fundamental importância. Entretanto, a expressão gênica e sua a correlação com o PMN no CE oral são pouco conhecidas. Nesse trabalho, foram investigados genes diferencialmente expressos e vias relacionadas ao nicho pré-metastático no carcinoma epidermoide oral. Para tanto, avaliamos conjuntos de dados da plataforma Gene expression omnibus (GEO) quanto a expressão gênica de amostras de tumor primário metastático e não metastático; tecidos orais saudáveis e linfonodos metastáticos de pacientes com carcinoma de células escamosas oral, bem como amostras de linfonodos normais. Em seguida, o GEO2R foi aplicado para rastrear RNAm diferencialmente expressos entre tecidos que exibem características de um nicho pré-metastático e amostras de tecido normal. Por fim, análises de ontologia genética foram aplicadas visando identificar processos biológicos relevantes no evento estudado. Os resultados mostraram um aumento na expressão dos genes Serpine1, Spp1, Calca e Mmp13 em todos os conjuntos de dados neoplásicos GEO e TCGA. Além disso, a análise de ontologia revelou que os genes regulados positivamente estão associados a várias vias de câncer, enquanto os genes regulados negativamente estão associados principalmente à resposta imune, orientação de axônios e via de sinalização de neurotrofina. Enquanto que uma regulação positiva da via do ritmo circadiano em linfonodos metastáticos foi observada uma regulação negativa do gene do ritmo circadiano Per3 e uma regulação positiva de Bhlhe40 foram associadas a uma baixa sobrevida. Contudo, os resultados sugerem que durante o processo de invasão dos linfonodos, as células do carcinoma epidermoide oral ativam genes de orientação axonal, afim de favorecer a progressão metastática, e ainda que, células neoplásicas induzem a superexpressão dos genes do ritmo circadiano visando a inibição da resposta imune para favorecer o crescimento tumoral.

Most prevalent disease among oral malignancies, oral squamous cell carcinoma has a great mortality rate and a high propensity to evolve metastasis. Pre-metastatic niche (PMN) is necessary for metastasis occurence in a secondary tissue to the primary tumor. Therefore, it is important to elucidate the molecular mechanisms that provide formation and development of metastasis to understand the oral cancer pathogenesis. However, gene expression and its correlation with PMN in in oral squamous cell carcinoma remain to be established. In this work, we investigated differentially expressed genes and pathways related to the pre-metastatic niche in oral squamous cell carcinoma. For that, we evaluated omnibus gene expression data sets with the primary metastatic and non-metastatic tumor; healthy oral tissues and oral squamous cell carcinoma; and metastatic lymph nodes from patients with oral squamous cell carcinoma and, normal lymph nodes. Then, GEO2R was designed to track differentially expressed mRNAs between tissues that present characteristics of a pre-metastatic niche and normal tissue. Ontology analysis to identify relevant biological processes were also applied. The results showed that the genes Serpine1, Spp1, Calca and Mmp13 were up-regulated in all GEO and TCGA neoplastic data sets. Ontology analysis demonstrated an association between positively regulated genes and several cancer pathways. However negatively regulated genes were associated, mainly, with immune response, axon orientation and neurotrophin signaling pathway. A positive regulation of the circadian rhythm pathway in metastatic lymph nodes was observed. Interestingly, a negative regulation of the Per3 circadian rhythm gene and positive regulation of Bhlhe40 were associated with low survival. Taken together, the results indicate that during the invasion process of lymph nodes, cells of oral squamous cell carcinoma activate axonal-oriented genes, in order to favor metastatic progression. In addition, neoplastic cells, induce an overexpression of circadian rhythm genes, inhibiting the immune response to favor tumor growth.

Acesso restrito solicitado pela autora. Provável liberação em: 05 nov. 2021.

Acesso aberto em 12 jan. 2022.